اوتیسم: زمینه های ژنتیکی ابتلا
اوتیسم: محققان با تمرکز بر جهش‌های ژنتیکی خاص و تأثیر آنها بر ژن‌های همسایه، پیشرفت قابل‌توجهی در درک ژنتیک اختلال طیف اوتیسم (ASD) داشتند.
این مطالعه نشان می‌دهد که جهش‌های درون پروموترها در نواحی ژنومی خاص می‌توانند به‌طور غیرمستقیم بر ژن‌های مرتبط با ASD به دلیل ساختار سه‌بعدی ژنوم تأثیر بگذارند.
این یافته تمرکز سنتی بر مناطق کدکننده پروتئین و جهش‌های مستقیم در ژن‌های مرتبط با ASD را به چالش می‌کشد و بینش جدیدی را در مورد معماری پیچیده ژنتیکی ASD ارائه می‌دهد.
نکات کلیدی:
● این مطالعه نشان می‌دهد که جهش‌های de novo در محرک‌های ژنوم در حوزه‌های مرتبط توپولوژیکی خاص (TADs) می‌توانند بر ژن‌های مرتبط با ASD تأثیر بگذارند.
● از آنجا که محققان از مجموعه داده بزرگی از بیش از 5000 خانواده استفاده کردند که این مطالعه یکی از گسترده ترین مطالعات ژنومی در زمینه ASD می باشد.
● این کشف پیامدهایی برای استراتژی‌های تشخیصی و درمانی آینده در ASD دارد که نشان می‌دهد نیاز به نگاهی فراتر از جهش‌های ژنی مستقیم است.
محققان مرکز RIKEN ژاپن برای علوم مغز (CBS) ژنتیک اختلال طیف اوتیسم (ASD) را با تجزیه و تحلیل جهش در ژنوم افراد و خانواده‌هایشان بررسی کردند.
آنها کشف کردند که نوع خاصی از جهش ژنتیکی متفاوت از جهش های معمولی در نحوه کمک به این بیماری عمل می کند.
در اصل، به دلیل ساختار سه بعدی ژنوم، جهش‌ها می‌توانند بر ژن‌های همسایه مرتبط با ASD تأثیر بگذارند، بنابراین توضیح می‌دهند که چرا ASD حتی بدون جهش مستقیم در ژن‌های مرتبط با ASD می‌تواند رخ دهد.
این مطالعه در مجله Cell Genomics منتشر شد.
مطالعات نشان داده اند که درجه بالای وراثت پذیری را نمی توان صرفاً با نگاه کردن به بخشی از ژنوم که پروتئین ها را کد می کند توضیح داد. در عوض، پاسخ می تواند در مناطق غیر کد کننده ژنوم باشد، به ویژه در پروموترها، یعنی بخش هایی از ژنوم که در نهایت کنترل می کنند که آیا پروتئین ها واقعاً تولید می شوند یا نه.
اوتیسم
محققان دریافتند که جهش‌های جدید در پروموترها خطر ابتلا به ASD را تنها زمانی افزایش می‌دهند که پروموترها در TADهایی قرار داشته باشند که حاوی ژن‌های مرتبط با ASD هستند. از آنجایی که آنها در نزدیکی و در یک TAD هستند، این جهش‌های de novo می‌توانند بر بیان ژن‌های مرتبط با ASD تأثیر بگذارند. به این ترتیب، مطالعه جدید توضیح می‌دهد که چرا جهش‌ها می‌توانند خطر ASD را حتی زمانی که در مناطق کدکننده پروتئین یا در محرک‌هایی که مستقیماً بیان ژن‌های مرتبط با ASD را کنترل می‌کنند، قرار نگیرند، افزایش دهند.
تیمی به سرپرستی آتسوشی تاکاتا در RIKEN CBS، انواع ژن “de novo” – جهش‌های جدیدی که از والدین فرد به ارث نمی‌رسند – را در این بخش‌های ژنوم بررسی کردند.
پروفسور تاکاتا می‌گوید: «مهم‌ترین کشف ما این بود که جهش‌های جدید در نواحی پروموتور TADs حاوی ژن‌های شناخته‌شده ASD با خطر ASD مرتبط هستند، و این احتمالاً از طریق فعل و انفعالات در ساختار سه‌بعدی ژنوم انجام می‌شود.
برای تایید این موضوع، محققان DNA سلول های بنیادی را با استفاده از سیستم CRISPR/Cas9 ویرایش کردند و جهش هایی را در پروموتورهای خاص ایجاد کردند. همانطور که انتظار می رفت، آنها مشاهده کردند که یک تغییر ژنتیکی واحد در یک پروموتور باعث تغییرات در یک ژن مرتبط با ASD در همان TAD می شود.
از آنجا که ژن‌های متعدد مرتبط با ASD و رشد عصبی نیز در سلول‌های بنیادی جهش یافته تحت تأثیر قرار گرفتند، تاکاتا این فرآیند را به یک «اثر پروانه‌ای» ژنومی تشبیه کرد که در آن یک جهش واحد ژن‌های مرتبط با بیماری را که در مناطق دوردست ژنوم پراکنده هستند، تنظیم نمی‌کند.
تاکاتا معتقد است که این یافته پیامدهایی برای توسعه راهبردهای تشخیصی و درمانی جدید دارد.
تاکاتا توضیح می‌دهد: «حداقل، هنگام ارزیابی خطر یک فرد برای ASD، اکنون می‌دانیم که هنگام انجام ارزیابی خطر ژنتیکی باید فراتر از ژن‌های مرتبط با ASD نگاه کنیم و بر کل TADهایی که حاوی ژن‌های مرتبط با ASD هستند تمرکز کنیم.
علاوه بر این، مداخله ای که فعل و انفعالات نابجای پروموتر-افزایش دهنده ناشی از جهش پروموتور را تصحیح می کند، ممکن است اثرات درمانی بر ASD نیز داشته باشد.
تحقیقات بیشتر شامل خانواده ها و بیماران بیشتر برای درک بهتر ریشه های ژنتیکی ASD ضروری است.
تاکاتا می‌گوید: «با گسترش تحقیقات خود، درک بهتری از معماری ژنتیکی و زیست‌شناسی ASD به دست خواهیم آورد که منجر به مدیریت بالینی بهتر خواهد شد که رفاه افراد مبتلا، خانواده‌ها و جامعه را افزایش خواهد داد.»
منبع اصلی:
“Topologically associating domains define the impact of de novo promoter variants on autism spectrum disorder risk” by Atsushi Takata et al.
Cell Genomics
مترجم:
کاردرمانگر دکتر سید روح اله افتخاری
دکتری علوم اعصاب شناختی